癌症疫苗的突破!确认抗癌疫苗对“冷”肿瘤的作用

发布日期:2019-05-10

    癌症疫苗的突破!确认抗癌疫苗对“冷”肿瘤有效。去年七月,奇点蛋糕公司推出了美国波士顿的Dana Faber。

    癌症疫苗的突破!确认抗癌疫苗对“冷”肿瘤的作用

    去年7月,奇点蛋糕(Singularity Cake)让波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国美因茨大学(University of Mainz)的科学家们使用个性化的疫苗,这些疫苗在治疗黑色素瘤方面取得了成功。一年半之后,癌症疫苗取得了重大进展,它们将成为下一个缺乏免疫细胞浸润的“冷肿瘤”城市。

    德国海德堡大学医院的科学家使用从预制抗原库中提取的疫苗和根据突变定制的个性化疫苗,治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者,其中位总生存期为29.0个月,PFS时间为14.2个月,最长生存期超过38.9个月。肿瘤。

    美国波士顿达纳-法伯癌症研究所的科学家们也使用个性化的新抗原靶向疫苗治疗RTOG RPAⅢ级至V级胶质母细胞瘤患者。它们激活循环中的T细胞并允许它们进入大脑根除胶质瘤。中位生存时间为16.8个月[2]。

    相比之下,2000年到2015年,美国成胶质细胞的1年生存率约为40.2%,2年生存率为17.4%[3]。

    这是癌症疫苗首次在缺乏免疫细胞的“感冒肿瘤”中获得成功。这两个研究小组的结果发表在12月19日的《自然》杂志上。

    如果肿瘤想要生长,它们自然需要避免流行病系统的监测。例如,在一些肿瘤中,大量免疫细胞浸润,但这些免疫细胞被肿瘤细胞招募,不攻击肿瘤细胞。

    肿瘤细胞有多种途径来募集免疫细胞。其中最著名的是免疫检查站,如PD-1/PD-L1。肿瘤细胞通过这些信号通路抑制T细胞和NK细胞的功能。PD-1/PD-L-1治疗多种癌症取得了良好效果,并获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。

    然而,对于某些患者,免疫检查点抑制剂的效果并不理想。

    2014年,Alexandra Snyder分析了接受CTLA-4抗体治疗的癌症患者的总外显子(WES)测序数据,发现肿瘤突变负荷(TMB)与治疗效果呈正相关。这是TMB首次与免疫治疗相关联[4]。随后,Timothy Chan在用PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者中再次证实,肿瘤中非同义突变的更高负担与增加的客观反应、持久的临床益处和无进展生存相关[5]。

    癌细胞的新抗原通常由基因突变产生。对于突变较少的肿瘤,自然而然地,表面能够被免疫细胞识别的新抗原较少,并且浸润肿瘤的免疫细胞也较少。即使免疫检查点抑制剂消除了免疫系统的抑制,免疫细胞也不能有效地识别和杀伤肿瘤细胞。

    在这种情况下,免疫细胞识别癌细胞是至关重要的。作为回应,美国和德国的科学家提出了癌症疫苗。

    此前,两组都曾使用癌症疫苗治疗黑色素瘤,并取得了良好的效果。在德国的研究中,13例黑色素瘤患者中有8例完全消失,23个月内没有复发。在美国的研究中,6名患者中有4名肿瘤完全消失,32个月内没有复发。

    尽管以前在黑色素瘤方面取得了成功,但该试验在胶质瘤方面的挑战仍然相当大。毕竟,胶质瘤的突变负荷很低,而且几乎没有新的抗原可用。

    为了解决这个问题,德国研究人员首先从30个胶质瘤中鉴定出59个非突变抗原,这些非突变抗原对肿瘤非常常见或高度特异性,并构建了一个抗原库。选择10种多肽作为第一疫苗(APVAC1),其活化T细胞的效果最好。

    同时,研究人员也在寻找具有高免疫原性的突变多肽,这种多肽可以结合每个患者的癌细胞中的HLA-1分子来制造第二种疫苗(APVAC2)。

    德国队队长沃尔夫冈·威克

    在脑胶质瘤手术切除、标准放疗和化疗后,在替莫唑胺辅助化疗期间给患者注射APVAC1和AVAC2疫苗,并注射粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和多聚ICLC作为佐剂以提高免疫应答。

    实验中,15人注射APVAC1,其中11人注射APVAC2。

    在注射APVAC1的患者中,92.3%产生至少一种产生对CD8 T细胞免疫应答的抗原肽。血液中相应数量的特异性CD8 T细胞增加,出现记忆表型。80%注射APVAC2的患者出现新的抗原特异性CD4 T细胞反应,主要是Th1型反应。

    最终,15例患者的平均总生存期为29个月,无进展生存期为14.2个月。一名患者甚至存活了38.9个月以上。在他26.8个月时切除的复发肿瘤中,研究人员发现大量T细胞浸润。癌症疫苗成功地使他的“感冒肿瘤”发烧。

    在美国的研究中,研究人员还发现,只有两个没有使用过地塞米松的患者对癌症疫苗反应良好。在复发后切除的肿瘤中,只有这两位患者肿瘤内有大的T细胞浸润。在这两名患者的肿瘤浸润的T细胞中,几乎所有的CD8 T细胞都表达细胞毒性标志物。三分之一的CD4 T细胞表达细胞毒性标志物,少数表达Treg标志物。

    地塞米松常用于治疗颅内肿瘤引起的脑水肿。它也是一种强大的免疫抑制剂。研究人员认为,地塞米松会耗尽患者体内未成熟T细胞和记忆性T细胞,从而使得使用过地塞米松的患者对癌症疫苗的反应减弱。提示贝伐单抗可治疗脑胶质瘤脑水肿。

    美国队的测试过程

    通过对肿瘤浸润性T细胞的TCR分析,证明肿瘤浸润性T细胞是肿瘤疫苗诱导的新的抗原特异性T细胞。诱导的T细胞可以穿过血脑屏障到达颅内病变。

    Dana-Farber癌症研究所神经肿瘤学中心的临床主任David Reardon说:“这是疫苗能够产生抗肿瘤的免疫细胞并将其从血液输送到胶质母细胞瘤的第一个证据。”

    里尔登还说,下一步是将癌症疫苗与免疫检查点抑制剂相结合:“这允许免疫应答从分子刹车中释放,以便T细胞能够对肿瘤作出更强烈的反应。免疫检查点抑制剂和新型抗原疫苗有望产生协同作用,以产生更强的抗肿瘤免疫应答。

    [资料来源:新浪技术整合]